Tirosinemia

viernes, 11 de abril de 2008

La tirosinemia es un error innato del metabolismo que muestra niveles elevados de tirosina. A nivel bioquímico se debe al déficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa tipo Ia y maleilacetoacetato isomerasa tipo Ib, produciendo la acumulación de fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que serían los agentes productores del daño hepatorrenal.

Existen tres tipos:

  1. tirosinemia tipo I (tirosinosis)
  2. tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart)
  3. tirosinemia tipo III

tirosinemia neonatal (puede ser cualquiera de las tres en edad neonatal)

Incidencia

Tirosinemia tipo I:

En USA:en 1991: 1/47000 nacidos vivos.
En Canada: en Quebec:1/12500
en Lac-St Jean de Quebec: 1/685
En Suecia:1/100000
En Noruega:1/120000
En Bélgica:En niños prematuros: <>
> 2500 g: 1/500

Tirosinemia tipo II y III

No ha sido bien establecida.

Genética

Localización cromosómica:

  1. tipo Ia: fumarilacetoacetasa hidrolasa (FAH) gen 15q 23-25
  2. tipo Ib: maleilacetoacetato isomerasa gen ?
  3. tipo II: Tirosina aminotransferasa (TAT): gen 16q22-q24
  4. tipo III: enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa gen 12q24-qter

Herencia:

Autosómico recesivo. Varones=Hembras.

Variabilidad étnica y racial:

Mayormente en raza blanca.

  • La forma neonatal es la mas prevalente en candienses.
  • La tirosinosis es mas prevalente en la población franco-canadiense en Canadá y al norte de Europa (Escandinavia).
  • Los casos del síndrome de Richner-Hanhart han sido descritos en varios paises incluyendo los Estados Unidos, Canadá, Italia, países del norte de Europa, Turquía, Emiratos Arabes Unidos y Japón.

Patología Molecular:

La tirosinemia neonatal y el aumento de la excreción de tirosina y sus metabolitos es común, particularmente en niños pretérminos. Se ha notado disminución de su incidencia con la incorporación masiva de las fórmulas infantiles de inicio. Esta enfermedad es causada por una deficiencia relativa de la p-hidroxilfenilpiruvato, agobiada por dietas hiperproteicas resultando en niveles elevados de tirosina y fenilalanina. Otros autores han sugerido que también se aprecia un efecto leve en la actividad de la TAT.

En la tirosinemia tipo I (tirosinosis) la mayoría de los casos están causados por la deficiencia de la FAH. Esta alteración no es primario en el metabolismo de la tirosina, se acompaña de la elevación de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas funciones de transporte y actividades enzimáticas. Se ha propuesto que el grado de actividad residual de la FAH determina si la enfermedad será aguda o crónica en el paciente afectado. Los pacientes con la forma aguda no muestran reacción-cruzada a proteinas inmunológicamente en el hígado, mientras que los que padecen la forma crónica tienen cantidades variables de la enzima. Los niveles mas altos de FAH se encuentran en las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y eritrocitos.

La tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart) está asociado con la deficiencia hepática de TAT, la enzima que limita la tasa del catabolismo de la tirosina. Tirosinemia, tirosinuria y aumento de los ácidos fenólicos urinarios, N-acetiltirosina y la tiramina persisten de por vida. El metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es normal.

La tirosinemia tipo III se encontró por pesquisa neonatal o al encontrar aumento de los niveles de tirosina en personas que tenían síntomas neurológicos. No se ha encontrado síntomas oculares o cutáneos, probablemente porque los niveles de tirosina encontrados se encuentran entre 500 y 1200 uM/L. También se encuentra aumento de los ácidos fenólicos 4-hidroxifenil-pirúvico, -láctico y acético.

Diagnóstico Clínico y de Laboratorio:

Es extremadamente difícil a menos que se tenga una sospecha muy alta que resulte en la detección de niveles aumentados de tirosina en plasma u orina por análisis cuantitativos de aminoácidos.

  1. Los hallazgos clínicos en la tirosinemia neonatal son no específicos. Los niños con tirosinemia neonatal persistente pueden ser algo letárgicos y con dificultad para tragar, actividad motora deteriorada, ictericia prolongada, y un aumento en los niveles de galactosa, fenilalanina, histidina y colesterol. Se presenta acidosis leve en la mitad de los niños. En algunos estudios se han notado retardo mental leve y disminución de las facultades neuro-lingüisticas.
  2. La tirosinemia tipo I en su forma aguda está caracterizada por falla para crecer, vómitos, diarrea, olor a repollo, hepatoesplenomegalia, fiebre, ictericia, distensión abdominal, edema (a predominio de miembros inferiores), tendencia al sangrado con predominio de melena y epistaxis, y enfermedad hepática progresiva. Si no es tratado, la muerte por insuficiencia hepática suele ocurrir en el primer año de vida, generalmente entre los 3 y 9 meses de edad. Las pruebas de laboratorio mostrarán disminución de la albúmina sérica y los factores de coagulación prolongados, las transaminasas pueden estar elevadas de leve a moderado, pero la bilirrubina elevada en un rango que varía mucho. Se caracteriza por hipertirosinemia (HT), tirosiluria (concentraciones aumentadas en orina de tirosina y ácidos 4-hidroxifenilderivados) y valores elevados de succinilacetona (SA) en plasma y orina, metabolito este último patognomónico de la enfermedad. La forma crónica es similar pero con características mas leves dadas por enfermedad hepática crónica y disfunción tubular renal (sindrome de Fanconi) con raquitismo hipofosfatémico. Otras características han incluído a la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, polineuropatía, hipertensión y hepatoma (una complicación tardía en la tercera parte de los pacientes). La muerte ocurre la primera década de la vida. Las pruebas de orina para succinilacetona, succilnilacetoacetato, ácido parahidroxi-feniláctico y ácido parahidroxi-fenilpiruvico; y análisis de tejido para FAH establecen el diagnóstico para las dos formas.
  3. La tirosinemia tipo II es un sindrome oculocutáneo. Los hallazgos oculares pueden estar limitados a lagrimeo, fotofobia y ojo rojo. Los signos pueden incluir erosiones herpetiformes corneales leves, ulceras dendríticas, y raramente, placas corneales y conjuntivales. La neovascularización puede ser prominente. Los efectos a largo plazo incluyen cicatrices corneales, nistagmo y glaucoma. Las lesiones en piel usualmente comienzan con las lesiones oculares o después de estas. Los hallazgos cutáneos pueden comenzar con pápulas no pruriginosas, dolorosas o erosiones descamativas que luego se hacen hiperqueratósicas usualmente confinadas a palmas y plantas, especialmente en la punta de los dedos y en las eminencias tenar e hipotenar. Pueden ser lineales o subungüeales. Una biopsia de piel no es diagnóstica y puede mostrar hiperqueratosis no específica, acantosis y paraqueratosis. Las lesiones de piel pueden ser difíciles de distinguir de otras formas comunes de queratosis. El retardo mental es una característica inconstante, reportandose en conjunto con conductas auto-mutilantes, desórdenes en la coordinación motora fina y déficits en el lenguaje. La tirosinemia es la característica diagnóstica de esta enfermedad. La tirosina es el único aminoácido que aumenta sus niveles en la orina.
  4. En la tirosinemia tipo III sólo se conocen unos pocos casos y el espectro clínico no se conoce exactamente. No se conoce la causa del retardo mental o los síntomas neurológicos, probablemente sea por los niveles altos de tirosina.

Correlación Genotipo-Fenotipo:

Aún permanece poco claro. El defecto específico en la tirosinemia neonatal todavía necesita ser determinado. La forma aguda de la tirosinemia tipo I está asociada con la ausencia de la actividad de la FAH. La forma crónica usualmente tiene presente la enzima pero con una actividad disminuida. Tanto las formas agudas y crónicas de la enfermedad pueden aparecer en una misma familia. En la tirosinemia tipo II, el gen para la TAT hepática se ha localizado bien, y la actividad de la enzima se ha encontrado en muchos pacientes, pero su correlación no ha sido bien establecida.

Consejo Genético:

La herencia de la tirosinemia neonatal aún no está clara, pero las tirosinemias tipo I y II son autosómicas recesivas, con un 25% de riesgo para su aparición. Los heterocigotos para el tipo I tienen aproximadamente la mitad de los niveles normales de la actividad de la FAH en ficroblastos y linfocitos.

Aunque existen estudios en evolución, resultados parciales no oficiales revelan que en Venezuela se tiene un área geográfica de 60 km desde Isnotú (Trujillo) hacia la frontera con Portuguesa, donde la aparición de Tirosinemia Tipo I es de 3 a 4 casos por año.

El diagnóstico prenatal requiere de por lo menos tres procedimientos diferentes utilizando líquido amniótico y cultivo de células de las vellosidades coriónicas y de amniocitos. Estos procedimientos miden directamente la succinilacetona por cromatografía de gases combinada con la espectrometría de masa en líquido amniótico, y la actividad enzimática y la disponibilidad de la succinilacetona para inhibir la actividad del a deshidratasa aminolevulínica en líquido amniótico o células de las vellosidades coriónicas cultivadas. El estado de portador para la tirosinemia tipo II no se ha detectado bien bioquimicamente, y el diagnóstico prenatal aún no está disponible.

Tratamiento

La mayoría de los casos de tirosinemia neonatal, sobretodo en niños pretérminos pequeños, puede ser transitoria y controlada con la reducción de la ingesta protéica de 2 a 3 g/kg/día o por la lactancia materna. Los pacientes ocasionalmente responden al suplemento con el ácido ascórbico. El tratamiento paliativo de la tipo I se basa en la dieta baja en tirosina, fenilalanina y metionina. El transplante hepático se ha realizado en un esfuerzo para prevenir el hepatoma, pero no es efectivo en tratar la anormalidad metabólica. Los niveles elevados de succinilacetona persisten. La terapia con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona disminuye la producción de succinilacetona y ha mostrado ser efectiva si se utiliza en las etapas tempranas de la enfermedad. La terapia con dieta baja en tirosina y fenilalanina es curativa en la tirosinemia tipo II.

Recomendaciones de fenilalanina y tirosina en tirosinemia tipo I

Edad

Meses

Fenilalanina + Tirosina

mg/kg/día

Proteína

g/kg/día

Calorías

Kcal/kg/día

0 - 3 65 - 155 3.0 - 3.5120
3 - 6 55 - 135 3.0 - 3.5120
6 - 9 50 - 120 2.5 - 3.0110
9 – 12 40 - 105 2.5 - 3.0105

Fuente: Protocolo Ross, 2001

Existen varias marcas comerciales de fórmulas infantiles libre de tirosina, fenilalanina y metionina, entre ellas se ha tenido experiencia con la Analog (xphen, tyr, met) de Scientific Hospital Supplies (38 Queensland St., Liverpool L7 3JG, Inglaterra, Tel: 051-7088008), que contiene 353 mOsm/kg, recomendandose la dosis de 25 gr/kg/dia a una concentración del 15%, administrándose 87,2 calorías/onza.

Seguimiento del paciente:

  • Debe proporcionarse una dieta con la cantidad de proteínas adecuadas para el crecimiento.
  • Realizarse mediciones de tirosina, metionina y alfa-fetoproteína en sangre y succinilacetona en orina.

Falsos positivos en el screening neonatal:

Se incluyen enfermedades metabólicas como las deficiencias enzimáticas de la galactosa y la fructosa, la hepatitis de células gigantes, la hemocromatosis neonatal y las infecciones neonatales.

Pronóstico

El pronóstico de la TH1 ha ido variando en el tiempo en función de los tratamientos utilizados. En pacientes tratados únicamente con dieta restringida de Phe+Tyr, Van Sprosen17 refiere una supervivencia a los 2 años del 29 % en los pacientes con la forma de presentación muy temprana (<2>

El tratamiento con NTBC constituye una excelente alternativa terapéutica al trasplante hepático a corto y medio plazo . El seguimiento en el protocolo internacional coordinado por Holme evidencia una respuesta clínica en el 90 % de los pacientes con desaparición de las manifestaciones hepáticas, renales y neurológicas. Cabe destacar que ninguno de loa 101 pacientes que iniciaron el tratamiento con NTBC antes de los 2 años desarrolló carcinoma hepatocelular.

Bibliografía

Bergeron P, Laberge C, Grenier A. Hereditary tyrosinemia in the province of Quebec: prevalence at birth and geographic distribution. Clin Genet. 1974;5:157-162

Holme E, Lindblad B, Lindstedt S. Possibilities for treatment and for early prenatal diagnosis of hereditary tyrosinemia. Lancet. 1985;1:527-529

Hostetter MK, Levy HL, Winter HS, Knight GH, Haddow JE. Evidence for liver disease preceding amino acid abnormalities in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1983;308:1265-1267

Mitchell GA, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1995:1077-1107

Tuchman M, Frees DK, Sharp HL, Ramnaraine ML, Ascher N, Bloomer JR. Contribution of extrahepatic tissues to biochemical abnormalities in hereditary tyrosinemia type I: study of three patients after liver transplantation. J Pediatr. 1987;110:399-403

Protocolos para el diagnóstico y tratamiento de tirosinemia tipo I o Hepatorrenal. An Esp Pediatr 2000; 53 [Supl 2]:10-15

REFERENCIAS

Rodríguez Lanza, M A. TIROSINEMIA http://cyberpediatria.com/marl2.htm 2007

2007